חותם גנטי של עמידות לתרופות שנחשף בסרטן דם עשוי להוביל לטיפולים מותאמים אישית

ממיטת החולה למעבדה ובחזרה: שיתוף פעולה בין מדעני מכון ויצמן למדע ורופאים במרכז הרפואי תל-אביב על-שם סוראסקי עשוי להוביל לטיפולים מותאמים אישית בחולי מיאלומה נפוצה, שאינם מגיבים לתרופות – וסולל את הדרך לטיפולים מותאמים אישית בסוגי סרטן נוספים

הדור החדש של התרופות למיאלומה נפוצה מאריך את חייהם של החולים בסרטן זה, אבל רובם יפתחו, במוקדם או במאוחר, עמידות לטיפול – וחלקם אינם מגיבים לטיפול כלל. מדעני מכון ויצמן למדע, בשיתוף רופאים מהמרכז הרפואי תל-אביב על-שם סוראסקי (איכילוב) השתמשו בטכנולוגיה גנומית חדשנית על מנת לחשוף ברמת פירוט חסרת תקדים מאפיינים גנטיים של חולים שאינם מגיבים לטיפול. המחקר, אשר מתפרסם היום בכתב-העת המדעי Nature Medicine, עשוי להוביל לטיפולים מותאמים אישית בחולים אלה, והוא אף סולל את הדרך לשימוש בטכנולוגיה זו למציאת טיפולים חדשים למיאלומה נפוצה ולסוגי סרטן נוספים.

מיאלומה נפוצה היא סרטן של תאי הפלסמה בלשד העצם אשר מהווים את המערך העיקרי לייצור נוגדנים בגוף. כדי לגלות כיצד חומקים תאי פלסמה ממאירים מהשפעת התרופות החדשות, חקרו ד"ר אסף וינר, מור זדה, ד"ר שויאנג-ין וואנג וחוקרים נוספים בראשות פרופ' עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה, חולים במיאלומה שלא הגיבו לטיפול הראשוני או שמחלתם חזרה זמן קצר לאחר שטופלו. החולים, שטופלו באיכילוב וב-14 בתי-חולים נוספים ברחבי הארץ, היו חלק מניסוי קליני בהובלת ד"ר יעל כהן, מנהלת שירות המיאלומה באיכילוב, שנועד לבדוק אם שילוב של ארבע תרופות יכול להכניע את עמידות החולים לטיפול. "סיכויי ההישרדות של חולים שאינם מגיבים לקו הראשון של הטיפול אינם טובים, לכן הכרחי למצוא גישות טיפוליות חדשות", מסבירה ד"ר כהן.

בזמן שהרופאים עקבו אחר החולים בניסוי, חוקרי המכון בדקו דגימות לשד עצם שנלקחו מהחולים בעזרת טכנולוגיה חדשנית המאפשרת לרצף חומר גנטי – מולקולות אר-אן-אי – ברמת התא הבודד. "בבתי-החולים בודקים כיום את כל התאים בדגימה כמקשה אחת, כולל תאי פלסמה בריאים, תאים אחרים של המערכת החיסונית וגרסאות שונות של התאים הסרטניים. הטכנולוגיה שבה אנחנו השתמשנו מאפשרת להבדיל בין סוגים שונים של תאים ממאירים באותו החולה ולאפיין אותם בפירוט רב", אומר ד"ר וינר. "סוגי תאים שונים עשויים להגיב לטיפול באופנים שונים. כדי להבין למה טיפול מסוים אינו עובד או למה חלק מתאי הסרטן מפתחים עמידות לטיפול, נדרשת תמונה גנטית מלאה של הסרטן ברמת התא הבודד".

המדענים יצרו פרופילים גנטיים מפורטים של עשרות אלפי תאי לשד עצם – מכל אחד מ-41 החולים בניסוי הקליני – לפני הטיפול, במהלכו ואחריו. לאחר מכן, השוו את התוצאות לפרופילים גנטיים של תאי לשד עצם שנלקחו מאנשים בריאים ומחולי מיאלומה המגיבים לטיפול. את הכמויות העצומות של המידע הגנומי שהתקבל, ניתחו המדענים בעזרת אלגוריתמים של בינה מלאכותית וכלים חישוביים מתקדמים נוספים, וכך הצליחו לזהות כמה מסלולים גנטיים ייחודיים בחולים עם מיאלומה עמידה.

בין כל המסלולים שנמצאו בלטו 30 גנים שהיוו מעין "חותם גנטי" של עמידות. "מצאנו כי גנים אלו שייכים למסלולים גנטיים המעורבים בקיפול חלבונים ופירוקם ובתגובת התא לעקה", אומר ד"ר שויאנג-ין וואנג. מסלולים אלה היו פעילים באופן לא תקין בכמעט מחצית מהמקרים של מיאלומה עמידה, והם ככל הנראה אלה שאפשרו לסרטן לחמוק מהשפעת תרופות לסרטן המכונות "מעכבי פרוטאזום"; תרופות אלה חוסמות את הפרוטאזום – המכונה התאית אשר מפרקת חלבונים שאינם מקופלים היטב – וכך נוצר פקק של חלבונים שסותם את התא הסרטני ומוביל למותו. החותם הגנטי שחשפו מדעני המכון מאפשר לתאי פלסמה ממאירים לקפל את החלבונים שלהם ביתר יעילות – פעלול חכם המונע הצטברות חלבונים בתא ובכך מקטין את יעילות התרופות.

בהמשך, בדקו החוקרים קבוצה גדולה יותר של חולי מיאלומה שלא היו חלק מהניסוי הקליני. בכ-5% מהחולים, שאובחנו אך טרם קיבלו טיפול, נמצא החותם הגנטי שזוהה במחקר. בקרב חולים שכבר טופלו בתרופות שונות, שיעור זה היה גבוה באופן ניכר. ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם העובדה שכמעט כל חולי המיאלומה מפתחים בסופו של דבר עמידות לטיפול התרופתי.

בשלב הבא, חיפשו המדענים דרך להתגבר על העמידות. הם מצאו כי ניתן לחסום את מסלול קיפול החלבונים ה"חתרני" באמצעות השתקת אחד הגנים המרכזיים בו – PPIA. "כאשר השתקנו את הגן הזה, ראינו כי התאים הסרטניים הפכו לרגישים הרבה יותר למעכבי הפרוטאזום", מסביר זדה. בהמשך, חשפו המדענים תאי מיאלומה נפוצה שנלקחו מחולים עם סרטן עמיד, לתרופה ציקלוספורין A המנטרלת את פעילותו של PPIA. טיפול זה, בשילוב עם מעכבי פרוטאזום, הרג את התאים הסרטניים ביעילות גדולה בהרבה מאשר ללא ציקלוספורין A. ניסוי קליני עתידי יבחן אם בדומה לממצאים במעבדה, ציקלוספורין A אכן עוזר לטפל בחולי מיאלומה נפוצה, שאינם מגיבים לתרופות הקיימות, ונושאים את החותם הגנטי שנמצא במחקר.

מסכם פרופ' עמית: "מחקר זה יכול לשמש מפת דרכים לשילוב של ריצוף אר-אן-אי ברמת התא הבודד בניסויים קליניים – זאת במטרה לעזור לרופאים להתאים תרופות לחולים באופן אישי ומיטבי, בד בבד עם זיהוי מטרות מולקולריות חדשות לפיתוח תרופות יעילות יותר".

במחקר השתתפו ד"ר חמוטל בורנשטין, איל דוד, ד"ר עדי משה, ד"ר באוגו לי, שיר שלומי וד"ר חמוטל גור מהמחלקה לאימונולוגיה של מכון ויצמן למדע; ד"ר משה גת מהמרכז הרפואי הדסה; ד"ר נועה לביא מהקריה הרפואית רמב"ם; ד"ר חזי גנזל מהמרכז הרפואי שערי צדק; ד"ר אפרת לוטבק ופרופ' עירית אביבי מהמרכז הרפואי תל-אביב על-שם סוראסקי; ד"ר יוליאנה וקסמן וד"ר אורן פסבולסקי מהמרכז רפואי רבין; ד"ר יבגני צ'ובר מהמרכז הרפואי העמק; ד"ר אורי רוביו מהמרכז הרפואי סורוקה; ד"ר מונא בלאן מהמרכז הרפואי כרמל; ד"ר תמר תדמור מהמרכז הרפואי בני ציון; ד"ר אנטולי נמץ מהמרכז הרפואי ברזילי; ד"ר אסנת ירחובסקי דולברג מהמרכז הרפואי מאיר; ד"ר אולגה שבץ מהמרכז הרפואי קפלן; ד"ר מרב לייבה מבית החולים אסותא אשדוד; פרופ' עופר שפילברג ממרכזי אסותא וד"ר נג'יב דלי מהמרכז הרפואי זיו.